新药创制

创新药管线

产品介绍

  • 民得维®(VV116)
  • TPN171

● VV116

公司的核心产品VV116 是一种RdRp抑制剂,其已在中国及乌兹别克斯坦获准用于治疗COVID-19,商品名分别为民得维® 及MINDVY®,并在中国进行用于治疗RSV 的II/III期临床开发。RdRp是一种酶,催化从RNA模板复制RNA,及在病毒中具有高度保守性。通过抑制RdRp功能,无法从RNA模板链复制新的RNA,从而干扰RNA病毒的复制。用于治疗COVID-19 的VV116 的疗效于其III期临床结果中得到充分验证。具体而言,数据显示,在患有轻中度COVID-19且有加重风险的成人患者中,VV116在持续临床康复的时间方面并不优于帕罗韦德,但安全问题较少。该等研究成果发表于权威期刊,包括《新英格兰医学杂志》及《柳叶刀- 感染病学》。

作为RdRp抑制剂,VV116 在治疗各种已知RNA病毒(包括RSV、寨卡病毒、埃博拉病毒以及OC43及229E等其他类型的冠状病毒)引致的传染病方面拥有巨大潜力。其潜力已通过体外研究得到初步证实。此外,VV116亦与其他抗病毒药物(如3CL蛋白酶抑制剂奈玛特韦)产生协同效应,显示其具有作为抗病毒领域骨干药物的潜力。

VV116于2023年1月在中国获得用于治疗轻中度COVID-19的I类创新药的附条件上市批准,并于2025 年1 月获得完全批准。此外,VV116 于2021 年12 月在乌兹别克斯坦获得上市批准,用于治疗中度或重度COVID-19。

为满足对RSV感染进行有效抗病毒治疗的巨大临床需求,公司正在研究VV116 用于该适应症。考虑到相当一部分脆弱的患者群体(特别是婴幼儿)可能会出现吞咽困难,公司已开发口服干混悬剂VV116。该剂型旨在提供更好的药物依从性(相较药片和胶囊而言)。2023年5月,公司获得了国家药监局的IND批准,以开展VV116干混悬剂的I期临床试验。基于VV116干混悬剂的I期试验及先前用于COVID-19的VV116的临床试验收集的临床数据,公司获得了国家药监局的监管许可,并在中国启动用于治疗感染RSV的年龄为1 至24 个月的住院婴幼儿的II/III期临床试验。截至目前,II/III期临床试验正在中国进行。

● 作用机制

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RdRp是一种催化从RNA模板复制RNA的酶。不同于催化从DNA模板转录RNA的DNA依赖性RNA聚合酶,其催化与指定RNA模板互补的RNA链的合成。RdRp在病毒中具有高度保守性。拦截病毒RNA的延伸或诱发致死性突变,可有效破坏RNA病毒的复制,从而产生强大的抗病毒作用。

VV116 是以RdRp为靶点的I类创新药物。VV116 的三磷酸活性形式可通过RdRp
融入新生RNA链,这导致RNA延伸停滞不前。

● TPN171

TPN171 是一种潜在同类最佳、高选择性的强效PDE5 抑制剂,用于治疗ED。PDE5主要存在于平滑肌中,其尤其会降解环磷酸鸟苷,降低其浓度,从而抑制阴茎海绵体内平滑肌的松弛度,使阴茎保持松弛状态。PDE5 抑制剂会阻止环磷酸鸟苷的降解,从而增加其浓度,促进平滑肌松弛、动脉扩张及血液充盈,从而增强阴茎勃起。

作为一种PDE5 抑制剂,TPN171 具有新颖的化学结构,包括高活性、高选择性、良好的安全性、疗效显著、结构简单、易合成等多重优势。与西地那非、他达拉非等靶点相同的竞争产品相比,TPN171对其他PDE的活性明显较低,而对PDE5 的靶点选择性较好,使TPN171拥有更好的安全性及疗效,成为潜在同类最佳的PDE5抑制剂。

于2016年1月,公司获得国家药监局的IND批准,以于健康受试者中启动TPN171 的I期临床试验。基于I期试验令人鼓舞的安全性,公司于2020 年4 月获得国家药监局的IND批准,以开展TPN171 用于ED治疗的II期临床试验。TPN171 于2022 年9 月在乌兹别克斯坦获得用于ED治疗的上市批准。截至目前,公司已在中国完成TPN171用于ED治疗的注册III期临床试验,并预期于2025年年中前后获得国家药监局的NDA批准。

 

● 作用机制

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PDE5 主要存在于阴茎海绵体内平滑肌中,其专门在海绵体内分解环磷酸鸟苷, 而环磷酸鸟苷为响应平滑肌细胞中一氧化氮合成的第二传讯者。环磷酸鸟苷浓度降低抑制了海绵体内平滑肌的舒张,使阴茎处于松弛状态。

靶向PDE5 的药物可抑制血管平滑肌细胞中酶的存在。通过抑制这种酶,该等药物可抑制PDE5对环磷酸鸟苷的分解。环磷酸鸟苷可活化蛋白激酶G,从而导致血管平滑肌的舒张。抑制PDE5对环磷酸鸟苷的分解会导致血管平滑肌中环磷酸鸟苷的累积, 从而通过磷酸化不同下游效应分子令血管扩张。阴茎动脉的扩张令勃起时间更长。此外,PDE5 抑制剂亦改善内皮功能,减少海绵体内血管平滑肌细胞的凋亡。作为一种选择性PDE5 抑制剂,TPN171 在ED方面的疗效已通过注册III期试验得到证实,且TPN171在乌兹别克斯坦获得用于ED治疗的上市批准。

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相关研究论文

序号 期刊名称 文献标题 发表时间 影响因子
1 The New England Journal of Medicine VV116 versus Nirmatrelvir–Ritonavir for Oral Treatment of Covid-19 2022 IF 158.5
2 Acta Pharmacologica Sinica Safety, tolerability, and pharmacokinetics of VV116, an oral nucleoside analog against SARS-CoV-2, in Chinese healthy subjects 2022 IF 8.2
3 Signal Transduction and Targeted Therapy Oral remdesivir derivative VV116 is a potent inhibitor of respiratory syncytial virus with efficacy in mouse model 2022 IF 39.3
4 Emerging Microbes & Infections An open, prospective cohort study of VV116 in Chinese participants infected with SARS-CoV-2 omicron variants 2022 IF 13.2
5 Cell Research Design and development of an oral remdesivir derivative VV116 against SARS-CoV-2 2021 IF 44.1
6 Acta Pharmacologica Sinica Pharmacokinetics, mass balance, and metabolism of [14C]TPN171, a novel PDE5 inhibitor, in humans for the treatment of pulmonary arterial hypertension 2022 IF 8.2
7 Drug Design, Development and Therapy A Phase I Study to Evaluate the Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of TPN171H, a Novel Phosphodiesterase Type 5 Inhibitor, in Healthy Subjects 2021 IF 4.8
8 Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis Liquid chromatography-tandem mass spectrometric assay for TPN171 in human plasma 2020 IF 3.4
9 Journal of Medicinal Chemistry Pharmacokinetics-Driven Optimization of 4(3 H)-Pyrimidinones as Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors Leading to TPN171, a Clinical Candidate for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension 2019 IF 7.3
10 Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis Characterization of TPN171 metabolism in humans via ultra-performance liquid chromatography/quadrupole time-of-flight mass spectrometry 2019 IF 3.4